細胞は、常に様々なストレスに曝されており、不良タンパク質（unfolded protein）が小胞体（ER）に蓄積します。このような危機的状態（小胞体ストレス）を回避するために、巧妙な小胞体品質管理システム（unfolded protein response：UPR）が備わっており、それによって正常な機能を維持することが可能になります。UPRのメカニズムとして、特に小胞体膜近傍でのタンパク質分解（ER-associated degradation：ERADとER-stress-induced pre-emptive quality control：ERpQC）の分子メカニズム解明を目指しています。

A variety of cellular stresses trigger the accumulation of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER). In order to avoid the critical situation (ER stress condition), cells possess an ER quality control system called the unfolded protein response (UPR), which enables them to maintain the cellular function. Our goal is to elucidate the molecular mechanisms of the UPR. In particular, we are focusing on ER-associated degradation (ERAD) and ER-stress-induced pre-emptive quality control (ERpQC).

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1. Kadowaki, et al. EMBO Rep (2026)
2. Kadowaki, et al. FEBS J (2019)
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4. Kadowaki, et al. Cell Rep (2015)

異なるオルガネラ同士の有機的連携が、細胞機能維持に必須であることが注目されています。小胞体―ミトコンドリア間（Mitochondria-associated ER membrane：MAM）において、ミトコンドリアストレスを小胞体ストレスセンサーPERKが感知し、ミトコンドリアの品質管理を担うことを発見しました。特に、褐色脂肪組織においてこのMAMストレスシグナルは重要で、恒温動物の熱産生やエネルギー代謝に関与します。ミトコンドリアストレス依存的なPERK活性化の分子メカニズムを解明し、メタボリックシンドロームやがん克服のための創薬へ繋げることを目指しています。

The cooperation between different organelles has been focused as the essential events to maintain cellular homeostasis. We have revealed that an ER stress sensor, PERK, specifically activated by mitochondrial stress in the endoplasmic reticulum-associated ER membrane (MAM) and is responsible for mitochondrial quality control. This MAM stress signaling is particularly important in brown adipose tissue, where it is involved in thermogenesis and energy metabolism in homothermic animals. Our goal is to elucidate the molecular mechanism of mitochondrial stress-dependent PERK signaling pathway to shed light on drug discovery to treat metabolic syndrome and cancers.

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1. Shiiba et al. Nat. Commun. (2025)
2. Kato, et al. Life Sci Alliance (2020)
3. Nishitoh. J Biochem (2019)

小胞体ストレスは、様々な疾患の病態に関与します。とくに、神経変性疾患について研究を進めています。多くの神経変性疾患では、神経細胞内の不良タンパク質の蓄積が原因となりますが、その標的分子として、小胞体タンパク質分解（ERADとERpQC）に重要な分子Derlin-1を同定しました。最近、Derlinファミリー分子の中枢神経系における役割として、予想外にも神経細胞のコレステロール合成と突起伸長に関わることを発見しました。このことは、多くの神経変性疾患で起こる脳萎縮のメカニズムとして、Derlin機能阻害による脳内コレステロール合成抑制が予想され、神経変性疾患の全く新たな分子標的として期待されます。

ER stress is involved in the pathogenesis of various diseases. In particular, we are focusing on neurodegenerative diseases and have identified Derlin-1, which is important for ER proteolysis (ERAD and ERpQC), as a target molecule for neurodegenerative diseases-related unfolded proteins. Surprisingly, we discovered that the role of Derlin family proteins in the central nervous system is related to neuronal cholesterol synthesis and neurite outgrowth. Our hypothesis is that the inhibition of brain cholesterol synthesis by Derlin dysfunction may be a pathological mechanism of brain atrophy in many neurodegenerative diseases. This might be an novel molecular target for neurodegenerative diseases.

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1. Sugiyama, et al. J Biochem (2024)
2. Sugiyama, et al. Sci Rep (2022)
3. Sugiyama, et al. iScience (2021)
4. Nishitoh, et al. Genes Dev (2008)
5. Nishitoh, et al. Genes Dev (2002)

中枢神経において、神経細胞とグリア細胞などの支持細胞は、神経幹細胞から産生されます。小胞体やミトコンドリアなどのオルガネラの機能は、神経幹細胞の数と性質の維持、およびそこからの中枢神経細胞の産生に重要です。オルガネラと神経発生の関係、とくに成体脳神経発生に着目し、その分子メカニズムと記憶学習などの高次脳機能との関係を明らかにすることを目指しています。

In the central nervous system (CNS), neurons and supporting cells such as glial cells are produced from neural stem cells (NSC). The appropriate functions of organelles (e.g. ER and mitochondria) is important to maintain the number and quality of NSC, which is indispensable for the production of CNS neurons. In particular, we are focusing on the role of organelle quality control for adult neurogenesis, which contribute to higher brain functions such as memory learning.

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1. Murao, et al. EMBO Rep (2024)
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